Importancia de la detección de pacientes con COVID-19 asintomáticos

AUTOR: Dr. Federico Alonso Aliste

Conceptos Clave

-La proporción asintomática se define como la proporción de individuos infectados asintomáticamente o casos que no han desarrollado los síntomas en el momento de la recopilación de los datos, entre el número total de individuos infectados. (1)

-Teniendo en cuenta la similitud informada en las cargas virales entre pacientes asintomáticos y sintomáticos (2) y que la transmisión del SARS-CoV-2 por casos asintomáticos o paucisintomáticos puede ser posible, aunque todavía no hay evidencia clara de transmisión asintomática, la proporción relativamente alta de infecciones asintomáticas podría tener implicaciones para la salud pública.

-Es crucial evaluar la carga viral de las personas asintomáticas. (3)

-La alta carga viral cercana al inicio de los síntomas sugiere que el SARS-CoV-2 puede ser fácilmente transmisible en una etapa temprana de la infección (25)

– Los autores proporcionan casos de   evidencia de que la enfermedad es transmisible durante la fase asintomática.

-En pacientes asintomáticos o pacientes con síntomas leves, el aislamiento y la observación cercana pueden ser  las recomendaciones más adecuadas.

-Según observamos en los diferentes estudios, parece que hay evidencia de realizar test a personas asintomáticas con posible contacto con enfermos ya que existe una posibilidad de que estas personas puedan desarrollar síntomas, incluso graves y por otra parte vemos que estas personas asintomáticas pueden contagiar la enfermedad a otras personas, especialmente a los grupos más vulnerables al COVID-19.

El SARS-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) es el foco de atención global que se atribuye a un brote de una enfermedad respiratoria febril desde diciembre de 2019 en Wuhan, provincia de Hubei. Esta nueva enfermedad por coronavirus se clasifica en cuatro tipos: casos leves, normales, graves y críticos (4)

La proporción de asintomáticos es una cantidad útil para medir la verdadera carga de la enfermedad e interpretar mejor las estimaciones del potencial de transmisión. (1). Esta proporción varía ampliamente entre las enfermedades infecciosas, desde el 8% para el sarampión y el 32% para las infecciones por norovirus hasta el 90-95% para la poliomielitis. (5,6, 7). Actualmente, no hay evidencia clara de que las personas asintomáticas con COVID-19 puedan transmitir SARS-CoV-2, pero hay evidencia acumulada que indica que una fracción sustancial de individuos infectados con SARS-CoV-2 son asintomáticos (8,9,10). La contribución de las personas asintomáticas con MERS-CoV o SARS-CoV-2 a la transmisión no está aun perfectamente caracterizada.

Existe una manifiesta diferencia en los diversos estudios respecto al porcentaje de asintomáticos, por lo que es necesario  analizar las peculiaridades de cada uno de ellos.

Seria importante distinguir entre asintomático permanente (test positivo ARN sin o con inapreciables síntomas en el transcurso de la enfermedad) de paciente asintomático transitorio (test positivo ARN sin síntomas pero que en el transcurso de la enfermedad si termina teniendo síntomas de distinta intensidad) y paciente asintomático no diagnosticado por test ARN..

En una reciente carta al editor de Bai y cols en la revista JAMA ponen de manifiesto que un grupo familiar de 5 pacientes desarrolló neumonía por COVID-19 en la ciudad de Anyang (China). Esta familia tuvo contacto antes de que les aparecieran los síntomas con un familiar asintomático (posteriormente confirmado como COVID-19 positivo). La secuencia de estos eventos desagradables sugiere que el coronavirus podría haber sido transmitido por el portador asintomático. (11)

El Centro Chino para el Control y la Prevención de Enfermedades publicó recientemente la serie de casos más grande hasta la fecha publicada de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en China continental (72 314 casos, actualizados hasta el 11 de febrero de 2020). (Novel Coronavirus Pneumonia y Wu). Entre el total de casos registrados, 44.672 se clasificaron como casos confirmados COVID-19 (62%); (diagnóstico basado en el resultado positivo de la prueba del ARN), 16.186 como casos sospechosos (22%) ; (diagnóstico basado solo en síntomas y exposiciones, no se realizaron ninguna prueba), 10 567 como casos clínicamente diagnosticados (15%); (esta designación se usó solo en la provincia de Hubei; en estos casos, ninguna prueba se realizó pero el diagnóstico se realizó en función de los síntomas, las exposiciones y la presencia de características de imágenes pulmonares consistentes con neumonía por coronavirus), y únicamente 889 como casos asintomáticos (1.2 %) ; (diagnóstico realizado por un resultado positivo en la prueba de ARN pero sin los síntomas típicos: fiebre, tos seca y fatiga). (8,13,14,15). Estos casos se detectaron en el contexto de búsqueda exhaustiva en brotes intrafamiliares. Es evidente que el número de asintomáticos no diagnosticados por test en la población general debe de ser muy superior.

Es importante delimitar en que entorno se realiza el estudio, si en entornos abiertos, cerrados o confinados.  Así , por ejemplo, en el   Diamond Princess en Japón, un crucero con 3711 pasajeros se puso en cuarentena el día 5 de febrero durante 15 días tras haber detectado que un antiguo pasajero que ya había desembarcado había enfermado por coronavirus. El 20 de febrero un total de 634 personas dieron positivo por COVID-19, de los cuales 328 eran asintomáticos. Mizumoto (1) y cols. estudiaron la proporción asintomática entre los casos COVID-19 a bordo del crucero y encontraron una proporción asintomática estimada del 17,9%, que se superpone con una estimación derivada recientemente de los datos de ciudadanos japoneses evacuados de Wuhan. (12) Además observaron que la mayoría de las infecciones a bordo del crucero parecían haber ocurrido antes o alrededor del inicio de la cuarentena de 2 pasajeros, lo que resalta aún más la potente transmisibilidad del virus SARS-CoV-2, especialmente en zonas de aglomeración lo que refuerza la teoría actual que para mitigar aún más la transmisión de COVID-19 y controlar la epidemia en áreas con transmisión activa, parece ser necesario minimizar el número de reuniones en entornos confinados.

En otro estudio, en este caso realizado en la ciudad de Shenzhen por Wang (4)y cols. se identificaron 55 casos asintomáticos de SARS-CoV-2 después de haberse producido el inicio de la enfermedad a través del contagio por familiar infectado. Este grupo observó que el 3.6% de las infecciones asintomáticas por SARS-CoV-2 podría tornarse a grave. La edad se asoció significativamente con la presentación asintomática ya que estos casos ocurrieron con mayor frecuencia en personas de mediana edad (30-49 años). Los autores concluyen que el riesgo de propagación del virus en pacientes con infección asintomática nos lleva a determinar que es importante supervisar a tiempo a los miembros de una familia  donde puede existir algún familiar contagiado por COVID-19. (4)

En otro estudio, este realizado por Luo (15) y cols. en la ciudad de Anqing, encontraron entre los 83 casos hospitalizados de infección confirmada de COVID-19 , 8 casos asintomáticos en el momento de la confirmación. Entre ellos, 7 casos desarrollaron síntomas después, durante la hospitalización. En este estudio, los autores identificaron un caso confirmado de infección asintomática en la evolución de la enfermedad  donde  pesar de los hallazgos de TC de laboratorio y tórax en gran medida normales, su positividad persistente del ARN en los hisopos de garganta y anales durante al menos 17 días sugirió que probablemente era una portadora asintomática.  Además, a partir de la información epidemiológica, los autores dedujeron que su esposo, transmitió la infección viral a la paciente. Aunque su tomografía computarizada tenía una anomalía leve, no presentó ningún síntoma hasta10-14 días después de que se confirmara su infección. Esto según los autores proporciona evidencia de que la enfermedad es transmisible durante la fase asintomática, como además ya había sido sugerido anteriormente por Bay (11)y cols. Por lo que concluyen que, para pacientes asintomáticos o pacientes con síntomas leves, el aislamiento y la observación cercana pueden las recomendaciones más adecuadas.

Un estudio Zhiliang Hu y cols. (16) proporciona datos epidemiológicos y clínicos de 24 infecciones COVID-19 asintomáticas identificadas a partir de la detección de contactos cercanos en Nanjing, provincia de Jiangsu. Estos casos asintomáticos fueron levemente enfermos en comparación con los reportados previamente en Wuhan, Ninguno de los 24 casos desarrolló neumonía grave y solo 5 casos mostraron síntomas típicos durante la hospitalización. Similar a estudios previos la fiebre, la tos y la fatiga fueron los síntomas principales. La linfopenia y la leucopenia, previamente asociadas con la gravedad de la enfermedad fueron poco frecuentes en los casos asintomáticos del presente estudio.

Los casos asintomáticos son más frecuentes en niños (1) y se ha observado que alguno de ellos presentan alteraciones radiológicas pulmonares, como opacidades multifocales y alteraciones analíticas, como elevación de fosfatasa alcalina. (Hu Z y cols.)

Estos hallazgos indican que los portadores asintomáticos pueden provocar una transmisión de persona a persona y deben considerarse una fuente de infección por COVID-19

Según observamos en los diferentes estudios, parece que hay evidencia de realizar test a personas asintomáticas con posible contacto con enfermos ya que existe una posibilidad de que estas personas puedan desarrollar síntomas, incluso graves y por otra parte vemos que estas personas asintomáticas pueden contagiar la enfermedad a otras personas, especialmente a los grupos más vulnerables al COVID-19, como pueden ser los ancianos/as que a su vez no tienen por qué desarrollar una enfermedad del tipo «asintomático´´ como sus precedesores si no desarrollar una enfermedad del tipo grave.

1. Período de incubación de COVID-19

El período de incubación (tiempo desde la exposición hasta el desarrollo de los síntomas) del virus se estima entre 2 y 14 días según las siguientes fuentes:
• La Organización Mundial de la Salud (OMS) informó un período de incubación para COVID-19 entre 2 y 10 días. (17)
• La Comisión Nacional de Salud (NHC) de China había estimado inicialmente un período de incubación de 10 a 14 días (18) .
• Los CDC de los Estados Unidos estiman que el período de incubación de COVID-19 será de entre 2 y 14 días (19).
• DXYcn, una comunidad china en línea líder para médicos y profesionales de la salud, informa un período de incubación de «3 a 7 días, hasta 14 días»..
Se descubrió que el período de incubación es de hasta 24 días (rango: 0-24 días ; mediana: 3,0 días ) en un estudio publicado el 9 de febrero . (21)
• La OMS no está considerando cambiar las recomendaciones sobre los períodos de incubación.

Sin embargo, más recientemente, se observó un caso con un período de incubación de 19 días en un estudio de JAMA publicado el 21 de febrero (23), y la provincia de Hubei informó el 22 de febrero de otro caso con un período de incubación de 27 días (22)

Un estudio chino publicado en el New England Journal of Medicine el 30 de enero (20), encontró que el período de incubación es de 5.2 días en promedio, pero varía mucho entre los pacientes. El equipo chino que realizó el estudio dijo que sus hallazgos respaldan un período de observación médica de 14 días para las personas expuestas al patógeno.

2. La importancia de conocer el periodo de incubación.

Comprender el período de incubación es muy importante para las autoridades de salud, ya que les permite introducir sistemas de cuarentena más efectivos para las personas sospechosas de portar el virus, como una forma de controlar y, con suerte, prevenir la propagación del virus.

Comparación periodo incubación con otros virus.

De la gripe común (influenza estacional) suele ser de alrededor de 2 días.

Período de otros coronavirus: SARS 2-7 días; MERS 5 días  (rango 2-14 días).

La gripe porcina 1-4 días, hasta 7 días

Gripe estacional 2 días (rango 1-4)

Nuevo coronavirus (COVID-19) 2-14 o 0-24 días

3. Eliminación viral:

Durante el curso de la infección, el virus se ha identificado en muestras de vías respiratorias 1–2 días antes de los síntomas, y puede persistir 8 días en casos moderados y 2 semanas en casos severos. El SARS-CoV2 es similar al Influenza, con picos muy cercanos a los síntomas (24), pero contrasta con el del SARS-CoV que alcanza su punto máximo alrededor de 10 días después del inicio de los síntomas, y el del MERS-CoV que alcanza su punto máximo en la segunda semana después del inicio de los síntomas. La edad avanzada también se ha asociado con mayores cargas virales (25). La alta carga viral cercana al inicio de los síntomas sugiere que el SARS-CoV-2 puede ser fácilmente transmisible en una etapa temprana de la infección (25). Se detectó ARN viral en las heces desde el día 5 después del inicio de los síntomas y hasta 4 a 5 semanas en casos moderados, así como en sangre completa (26), suero (27,28) saliva (25) y orina (30). Se ha informado de desprendimiento prolongado de ARN viral a través de hisopos nasofaríngeos (hasta 37 días entre pacientes adultos) (31) y en heces (más de un mes después de la infección en pacientes pediátricos) (32).

Cabe señalar que la eliminación del ARN viral no equivale a la infectividad. La carga viral puede ser un marcador potencialmente útil para evaluar la gravedad y el pronóstico de la enfermedad: un estudio reciente indicó que las cargas virales en casos severos eran de hasta 60 veces mayor que en casos leves (33)

4.  Infección en individuos asintomáticos y carga viral:

La infección asintomática en el momento de la confirmación del laboratorio se ha informado desde muchos entornos (1,34-36); Una gran proporción de estos casos desarrollaron algunos síntomas en una etapa posterior de la infección (37). Sin embargo, también hay informes de casos que permanecen asintomáticos durante toda la duración del proceso clínico y de laboratorio. Hay casos confirmados de detección de ARN virales positivos RT-PCR y partículas de virus infecciosos en muestras de garganta o de secreciones anales de pacientes que permanecieron asintomáticos (incluidas imágenes de TC de tórax normales durante el período de observación) (38) (2). (37).

5. Transmisión en la etapa presintomática de la infección:

No se ha informado una diferencia significativa en la carga viral en pacientes asintomáticos y sintomáticos, lo que indica el potencial de transmisión del virus de pacientes asintomáticos (39,2). Sigue habiendo grandes incertidumbres con respecto a la influencia de la transmisión pre-sintomática en la dinámica general de transmisión de la pandemia porque la evidencia sobre la transmisión de casos asintomáticos de los informes de casos es subóptima. La transmisión presintomática también se ha inferido a través del modelado, y la proporción de transmisión presintomática se estimó entre 48% (Singapur) y 62% (Tiajin-China) (40). La transmisión presintomática se consideró probable en base a un intervalo en serie más corto de COVID-19 (4.0 a 4.6 días) que el período de incubación promedio (cinco días). Los autores indicaron que muchas transmisiones secundarias ya habrían ocurrido en el momento en que se detectan y aíslan casos sintomáticos (41)

REFERENCIAS:

1.Mizumoto K; Kagaya K; Zarebski A; Chowell G. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 2020;25(10):pii=2000180. https://doi.org/10.2807/1560-7917. ES.2020.25.10.2000180

2.Zou L, Ruan F, Huang M, Liang L, Huang H, Hong Z, et al. SARS- CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. N Engl J Med. 2020;41(2): NEJMc2001737. https://doi. org/10.1056/NEJMc2001737 PMID: 32074444

3.Al-Tawfiq JA. Asymptomatic coronavirus infection: MERS-CoV and SARS-CoV-2 (COVID-19). Travel Medicine and Infectious Disease,  https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101608

4.Wang Y, Liu Y, Liu L, Wang X, Luo N, Ling L.Clinical outcome of 55 asymptomatic cases at the time of hospital admission infected with SARS-Coronavirus-2 in Shenzhen, China. J Infect Dis. 2020 Mar 17. pii: jiaa119. doi: 10.1093/infdis/jiaa119. 

5.Kroon FP, Weiland HT, van Loon AM, van Furth R. Abortive and subclinical poliomyelitis in a family during the 1992 epidemic in The Netherlands. Clin Infect Dis. 1995;20(2):454-6. https:// doi.org/10.1093/clinids/20.2.454 PMID: 7742455

6.Mbabazi WB, Nanyunja M, Makumbi I, Braka F, Baliraine FN, Kisakye A, et al. Achieving measles control: lessons from the 2002-06 measles control strategy for Uganda. Health Policy Plan. 2009;24(4):261-9. https://doi.org/10.1093/heapol/ czp008 PMID: 19282484

7.Smallman-Raynor MR, Cliff AD, editors. Poliomyelitis: Emergence to Eradication. New York: Oxford University Press; 2006;32.

8.Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. [The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China]. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2020;41(2):145-51. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.003 PMID: 32064853

9.Hoehl S, Rabenau H, Berger A, Kortenbusch M, Cinatl J, Bojkova D, et al. Evidence of SARS-CoV-2 Infection in Returning Travelers from Wuhan, China. N Engl J Med. 2020;41(2):NEJMc2001899. https://doi.org/10.1056/ NEJMc2001899 PMID: 32069388

10.Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5 PMID: 31986264

11.Bay Y,  Lingsheng Yao, MD ² ; Tao Wei, MD ³ ; et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA. Published online February 21, 2020. doi:10.1001/jama.2020.2565

12.Nishiura H, Kobayashi T, Miyama T, Suzuki A, Jung S, Hayashi K, et al. Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections (COVID-19). medRxiv. 17 Feb 2020.

13.Wu Z; McGoogan J. Characteristics of and Important Lessons From
the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China Summary of a Report of 72 314 Cases From
the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24. doi: 10.1001/jama.2020.2648

14.Chen N, Zhou M, Dong X, Qu JM, Gong FY, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020:395:507–513. doi: 10.1016/s0140-6736(20)30211-7.

15.Luo S, Liu W, Liu Z, Hong C, Liu Z, Liu J, Weng J. A confirmed asymptomatic carrier of SARS-CoV-2. Chin Med J (Engl). 2020 Mar 6.DOI: 10.1097/CM9.0000000000000798

16.Zhiliang Hu et al. Sci China Life Sci. 2020

17. Novel Coronavirus (2019-nCoV) Situation Report-7 – World Health Organization (WHO), January 27, 2020

18. China’s National Health Commission news conference on coronavirus – Al Jazeera. January 26, 2020

19. Symptoms of Novel Coronavirus (2019-nCoV) – CDC

20. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia – Qun Li et al., New England Journal of Medicine, Jan. 29, 2020

21.Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China, Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al., February 9, 2020.

22. Coronavirus incubation could be as long as 27 days, Chinese provincial government says – Reuters, Feb. 22, 2020

23. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA. Bai Y, Yao L, Wei T, et al., February 21, 2020

24. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Situation update worldwide [cited 2020 1 March]. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/en/geographical-distribution-2019-ncov-cases.

25. To KK-W, Tsang OT-Y, Leung W-S, Tam AR, Wu T-C, Lung DC, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. The Lancet Infectious Diseases. 2020 2020/03/23/.

26. Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, Low JG, Tan SY, Loh J, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020.

27. Chang L, Yan Y, Wang L. Coronavirus Disease 2019: Coronaviruses and Blood Safety. Transfusion Medicine Reviews. 2020 2020/02/21/

28. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. 2020 2020/02/15/;395(10223):497-506

29. Backer JA, Klinkenberg D, Wallinga J. Incubation period of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infections among travellers from Wuhan, China, 20–28 January 2020. Eurosurveillance. 2020;25(5)

30. Peng L, Liu J, Xu W, Luo Q, Deng K, Lin B, et al. 2019 Novel Coronavirus can be detected in urine, blood, anal swabs and oropharyngeal swabs samples. medRxiv. 2020:2020.02.21.20026179

31. Fei Zhou* TY, Ronghui Du*, Guohui Fan*, Ying Liu*, Zhibo Liu*, Jie Xiang*, Yeming Wang, Bin Song, Xiaoying Gu, Lulu Guan, Yuan Wei, Hui Li, Xudong Wu, Jiuyang Xu, Shengjin Tu, Yi Zhang, Hua Chen, Bin Cao,. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet. 2020 March 9, 2020.

32. Cai J, Xu J, Lin D, Yang z, Xu L, Qu Z, et al. A Case Series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features. Clinical Infectious Diseases. 2020

33. Liu Y, Yan L-M, Wan L, Xiang T-X, Le A, Liu J-M, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. The Lancet Infectious Diseases. 2020 2020/03/19/.

34. Ministry of Health LaW, , Japan. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) situation within and outside the country. Minstry of Health, Labour and Welfare,, Japan; 2020..

35. Ki M. Epidemiologic characteristics of early cases with 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) disease in Korea. Epidemiol Health. 2020;42(0):e2020007-0.

36. Dong XC, Li JM, Bai JY, Liu ZQ, Zhou PH, Gao L, et al. The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China. Zhonghua liu xing bing xue za zhi = Zhonghua liuxingbingxue zazhi. 2020 2/18/medline;41(2):145-51

37. Luo S-H, Liu W, Liu Z-J, Zheng X-Y, Hong C-X, Liu Z-R, et al. A confirmed asymptomatic carrier of 2019 novel coronavirus (SARS-CoV-2). Chinese Medical Journal. 9000;Publish Ahead of Print.

38. Pan X, Chen D, Xia Y, Wu X, Li T, Ou X, et al. Asymptomatic cases in a family cluster with SARS-CoV-2 infection. The Lancet Infectious Diseases. 2020 2020/02/19/.

39. Han Y, Yang H. The transmission and diagnosis of 2019 novel coronavirus infection disease (COVID-19): A Chinese perspective. Journal of Medical Virology.n/a(n/a).

40. Ganyani T, Kremer C, Chen D, Torneri A, Faes C, Wallinga J, et al. Estimating the generation interval for COVID-19 based on symptom onset data. medRxiv. 2020:2020.03.05.20031815.

41. Nishiura H, Linton NM, Akhmetzhanov AR. Serial interval of novel coronavirus (COVID-19) infections. International Journal of Infectious Diseases. 2020 2020/03/04/